Abstract

Drugs that lower plasma apolipoprotein B (ApoB)-containing lipoproteins are central to treating advanced atherosclerosis and provide partial protection against clinical events. Previous research showed that lowering ApoB-containing lipoproteins stops plaque inflammation, but how these drugs affect the heterogeneous population of plaque cells derived from smooth muscle cells (SMCs) is unknown. SMC-derived cells are the main cellular component of atherosclerotic lesions and the source of structural components that determine the size of plaques and their propensity to rupture and trigger thrombosis, the proximate cause of heart attack and stroke. Using lineage tracing and single-cell techniques to investigate the full SMC-derived cellular compartment in progressing and regressing plaques in mice, here we show that lowering ApoB-containing lipoproteins reduces nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells signaling in SMC-derived fibromyocytes and chondromyocytes and leads to depletion of these abundant cell types from plaques. These results uncover an important mechanism through which cholesterol-lowering drugs can achieve plaque regression.

Comentario

Uno de los efectos más importantes de las terapias de reducción del colesterol asociado a las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B (colesterol-ApoB) es la regresión de las placas de ateroma. Sin embargo, se desconoce si durante la regresión se producen cambios en la heterogeneidad funcional y fenotípica de las células de músculo liso vascular (CMLVs), fenómeno característico de ateromas avanzados. En este estudio se investigó si los cambios en las CMLVs contribuyen al proceso de regresión de la placa en modelos murinos de regresión inducida por una bajada de colesterol-ApoB. En dichos modelos de regresión se emplearon también estrategias genéticas de trazado de linaje celular que, mediante un marcaje permanente de las células, permitieron el estudio por inmunofluorescencia y la selección y caracterización de las diferentes poblaciones de las CMLVs a nivel de transcriptómica de secuenciación de RNA de célula única (scRNAseq). Los resultados del estudio demostraron una reducción, de manera selectiva, de las células derivadas de CMLVs de fenotipo fibromiocítico y osteocondrogénico durante la regresión. Ambos tipos celulares mostraron además una reducción en la expresión de genes de defensa inmune y de componentes de la vía de señalización del factor transcripcional NF-κB (del inglés Nuclear factor kappa B). Por otro lado, se observó un aumento de la expresión de genes contráctiles y de la homeostasis del calcio. Notablemente, el análisis de scRNAseq evidenció la existencia de un tipo celular denominado “CMLVs de capa fibrosa” contráctil presumiblemente estabilizador de placa que permaneció durante el proceso de regresión. Los hallazgos del estudio fueron validados con otros datos transcriptómicos de aorta de modelos murinos y de arteria coronaria de pacientes de repositorios públicos. La investigación indica un nuevo mecanismo durante la regresión de la placa que implica la modulación de la diversidad funcional de las CMLVs mediada por la vía de señalización de NF-κB. Además, el estudio sugiere que la modulación de la heterogeneidad funcional de las CMLVs puede ser una terapia exitosa para la inducción de la regresión de la placa de ateroma.

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Enlace al artículo:

https://heart.bmj.com/content/early/2024/01/24/heartjnl-2023-323483