La identificación de una asociación inversa entre el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (colesterol-HDL) y el riesgo de enfermedades cardiovasculares, junto a la demostración de que las partículas HDL ejercen funciones relacionadas con un efecto protector frente a la arteriosclerosis, motivaron la exploración de distintas terapias dirigidas a aumentar las concentraciones de colesterol-HDL. Sin embargo, la inhibición de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), con la que se lograban aumentos > 100% en el colesterol-HDL, no demostró un efecto preventivo frente a las enfermedades cardiovasculares. Ello motivó la exploración de otras terapias dirigidas, más que a aumentar la cantidad de colesterol-HDL, a mejorar la funcionalidad de las partículas HDL, entre ellas, la activación del transporte reverso del colesterol mediante la infusión intravenosa de su principal proteína, la apolipoproteína A1.

Resumen

En este estudio se ha analizado el efecto de la infusión de una apolipoproteína A1 derivada del plasma humano, denominada CSL112, que aumenta la capacidad de eflujo de colesterol, es decir de retirar colesterol de los tejidos, sobre el riesgo de presentar recurrencias de la enfermedad cardiovascular. Se incluyeron pacientes que habían sufrido un infarto agudo de miocardio (IAM) muy reciente, que además presentaban una enfermedad coronaria multivaso y factores de riesgo cardiovascular adicionales. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir 4 infusiones semanales de 6 g del péptido CSL112 (n= 9112) o de placebo (n=9107). El tratamiento se inició dentro de los 5 días siguientes a haber presentado el IAM. La variable clínica principal fue la incidencia de infarto de miocardio, ictus o muerte de causa cardiovascular a los 90 días de seguimiento. No se observaron diferencias entre los dos grupos (439 pacientes [4.8%]) entre los tratados con el péptido CSL112 y entre los que recibieron el placebo (472 pacientes [5.2%]); cociente de riesgo, 0.93 (IC95%, 0.81 - 1.05; P=0.24). Tampoco se observaron diferencias a los 6 meses y al año de seguimiento. El porcentaje de pacientes con eventos adversos fue similar en los dos grupos, salvo un mayor número de reacciones de hipersensibilidad en el grupo de tratamiento activo. Como conclusión, este estudio demuestra que, en los pacientes con IAM reciente, enfermedad coronaria multivaso y factores de riesgo cardiovascular adicionales, la infusión de apolipoproteína A1 humana no disminuye el riesgo de infarto de miocardio, ictus o muerte de causa cardiovascular en comparación con el placebo.

Comentario

Las infusiones intravenosas de apolipoproteína A1 se plantearon para aumentar el eflujo de colesterol celular y el transporte reverso del colesterol, es decir su recogida de las células y su transporte hacia el hígado para ser eliminado del organismo a través de la bilis. Aunque en algunos estudios experimentales y en un primer ensayo clínico de pequeño tamaño muestral, en el que se infundió una apolipoproteína A1 hiperfuncionante (apolipoproteína A1 Milano), se obtuvieron unos resultados favorables sobre las lesiones ateroscleróticas, estudios posteriores de mayor tamaño, y con una valoración más precisa de las placas de ateroma coronarias mediante ecografía intravascular, no demostraron ningún beneficio. CSL 112, el péptido utilizado en el ensayo clínico que aquí comentamos, el AEGIS-II, es una apolipoproteína A1 derivada del plasma humano que ha demostrado un aumento rápido y muy acusado del eflujo de colesterol, un efecto que se prolonga varios días. A pesar de ello, la infusión intravenosa de CSL112 durante 4 semanas, en comparación con placebo, no disminuyó la incidencia de la variable principal de enfermedad cardiovascular a los 90 días. Es destacable que esta ausencia de efecto preventivo se observase en un estudio de gran tamaño muestral que, además fue realizado en pacientes de riesgo cardiovascular extremo, ya que habían sufrido un IAM en los días previos, presentaban enfermedad coronaria multivaso y tenían otros factores de riesgo cardiovascular asociados. Solo se observó una tendencia a una menor incidencia de IAM y mayor de ictus en el grupo tratado con CSL112. Tampoco se observó un beneficio en los análisis realizados a los 6 y a los 12 meses de seguimiento. Es importante destacar esto, porqué, es posible, que gran parte de los episodios coronarios que ocurren en las primeras semanas tras el IAM sean debidos a fenómenos trombóticos, más que a cambios estructurales de las lesiones ateromatosas. Sin embargo, a más largo plazo, estos últimos, que son en los que incidiría el péptido CSL112, tienen mayor relevancia. Otra cuestión a considerar es que en el ensayo no se describe la capacidad de eflujo de colesterol, ni tampoco los cambios producidos en este tras la infusión de CSL112 y, por tanto, tampoco su relación con el riesgo de episodios isquémicos. Por último, tendríamos que valorar si un tratamiento más prolongado, no solo de 4 semanas, podría tener un efecto más favorable, teniendo en cuenta que los beneficios de otros tratamientos dirigidos a prevenir la enfermedad cardiovascular aterotrombótica, como la disminución del colesterol aterogénico, que es el que ha demostrado un mayor y más evidente efecto beneficioso, pueden tardar muchos meses, o al menos 1 año, en aparecer. 

Los datos de este estudio suponen, por tanto, un nuevo jarro de agua fría para la línea de investigación del papel de las HDL en la prevención de la ECVA. Sin embargo, este estudio no cierra esta línea de investigación. Queda mucho camino por recorrer para comprender las aún enigmáticas y camaleónicas funciones de las HDL e identificar las dianas terapéuticas adecuadas.  

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Enlace al artículo:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38587254/