Resumen

La coordinación recíproca entre la absorción de colesterol en el intestino y la síntesis de novo de colesterol en el hígado es esencial para mantener la homeostasis del colesterol, pero los mecanismos que gobiernan la regulación opuesta de estos procesos siguen siendo poco comprendidos. Aquí, identificamos una hormona, Cholesin, que es capaz de inhibir la síntesis de colesterol en el hígado, lo que lleva a una reducción en los niveles de colesterol en circulación. Cholesin es codificada por un gen con una función previamente desconocida (C7orf50 en humanos; 3110082I17Rik en ratones). Se secreta desde el intestino en respuesta a la absorción de colesterol y se une a GPR146, un receptor huérfano acoplado a proteína G, ejerciendo efectos antagonistas al inhibir la señalización de PKA y suprimiendo así la síntesis de colesterol controlada por SREBP2 en el hígado. Por lo tanto, nuestros resultados demuestran que el eje Cholesin-GPR146 media el efecto inhibitorio de la absorción intestinal de colesterol sobre la síntesis de colesterol hepático. Esta nueva hormona, Cholesin, tiene un gran potencial como un agente efectivo en la lucha contra la hipercolesterolemia y la aterosclerosis.

Comentario

La homeostasis del colesterol es un proceso coordinado por varios tejidos con el objetivo de mantener un equilibrio entre la absorción de colesterol dietético, la síntesis de novo de colesterol y la excreción biliar. Tanto el colesterol dietético como el biliar son absorbidos en el intestino a través de la proteína Niemann-Pick tipo C1-Like 1 (NPC1L1) situada en la superficie apical de los enterocitos. Posteriormente, es empaquetado en los quilomicrones y transportado al hígado, el principal órgano de síntesis endógena de colesterol. El hígado no solo secreta colesterol a la circulación mediante las lipoproteínas, sino que también puede eliminarlo por las heces a través de la secreción biliar en forma de colesterol libre o ácidos biliares.

Es bien conocido que existe una relación recíproca entre la síntesis y la absorción de colesterol que regula los niveles de colesterol en circulación en respuesta a intervenciones dietéticas. Así, una alta absorción de colesterol dietético por el intestino provoca una inhibición en su síntesis endógena hepática para mantener su homeostasis. Los mecanismos celulares de retroalimentación responden a los niveles intracelulares de colesterol a través del factor de transcripción SREBP2, que controla la expresión de los genes implicados en la síntesis y captación de colesterol. Sin embargo, los factores específicos responsables de coordinar el balance entre absorción intestinal y síntesis hepática no se comprenden completamente, por lo que la investigación sobre nuevas moléculas adicionales que afecten estos procesos es de gran interés. 

En este contexto, el estudio identifica una nueva hormona que desempeña un papel crucial en la inhibición de la síntesis hepática de colesterol en respuesta a la absorción de colesterol en el intestino. Los autores primero realizan un análisis de las proteínas plasmáticas inducidas en ratones después de una dieta alta en colesterol (1,25%) y, mediante secuenciación con espectrometría de masas, identifican una proteína homologa a la proteína humana C7orf50, hasta la fecha con función desconocida. La denominan “cholesin” debido su función inhibidora de la síntesis de colesterol hepática. Además, observan que la secreción de “cholesin” muestra una respuesta dosis-dependiente al contenido de colesterol dietético y que se expresa predominantemente en el intestino delgado y el colon. Para confirmar la fuente de secreción de “cholesin”, generan ratones knockout específicos para el intestino y demuestran que la deficiencia de “cholesin” en el intestino resulta en niveles significativamente más bajos de “cholesin” en plasma tras la alimentación con colesterol. 

En humanos, los autores evalúan los niveles plasmáticos de “cholesin” y observan que aumentan significativamente tras la realimentación después de un ayuno nocturno, indicando una secreción inducida por la absorción de colesterol similar a la observada en ratones. Estudios funcionales en ratones tratados con ezetimibe y en knockouts para NPC1L1 muestran que la inhibición de NPC1L1 bloquea la absorción de colesterol en el intestino y, consecuentemente, reduce los niveles de “cholesin” en plasma, sugiriendo que la absorción de colesterol a través de NPC1L1 es crucial para la secreción de “cholesin”. Además, realizan experimentos adicionales para entender cómo el colesterol estimula la secreción de “cholesin”. Con el uso de agentes inhibidores de las vías secretoras, como GW4869, que inhibe la generación y liberación de exosomas, demuestran que “cholesin” se secreta a través de exosomas. En nuevos estudios en humanos, en una cohorte de 600 individuos, los autores muestran que los niveles de “cholesin” en plasma están inversamente correlacionados con los niveles de colesterol total (CT) y cLDL y que polimorfismos genéticos de un nucleótido (rs1007765) en el gen que codifica “cholesin” (C7orf50) están asociados a un aumento de su expresión y, por tanto, a niveles plasmáticos más altos, lo que consecuentemente se asocia a concentraciones reducidas de CT y cLDL.

En subsecuentes análisis mediante cribado genómico CRISPR-Cas9 y ensayos de unión, los autores muestran que “cholesin” se une en los hepatocitos al receptor acoplado a proteína G, GPR146, induciendo una disminución en los niveles de AMP cíclico y una inhibición de la cascada de señalización PKA-ERK1/2. Esta inhibición conlleva la supresión de la síntesis de colesterol mediada por SREBP2 en el hígado, la reducción de la secreción de VLDL y la disminución de los niveles de colesterol en plasma.



Finalmente, los investigadores evalúan el potencial terapéutico de “cholesin” y demuestran que la activación del eje “cholesin-GPR146” tiene un papel protector contra la hipercolesterolemia y la arteriosclerosis en ratones propensos a desarrollar estas condiciones, como son los ratones deficientes del receptor LDL (LDLr -/-) sometidos a una dieta occidental. El tratamiento con “cholesin”, solo o en combinación con rosuvastatina, reduce los niveles de colesterol en plasma y las lesiones arterioscleróticas en comparación con los ratones control. Además, muestran que el tratamiento se asocia a una menor ganancia de peso corporal, niveles más bajos de triglicéridos, menor acumulación de lípidos en el hígado y reducción de la inflamación hepática.

En este estudio se ofrece una nueva perspectiva en la comprensión de la homeostasis del colesterol, cambiando el enfoque desde la regulación en tejidos individuales hacia la compleja interacción entre múltiples órganos. Los resultados obtenidos y el mecanismo de acción propuesto de “cholesin” para reducir los niveles de colesterol complementan las acciones de los agentes hipolipemiantes disponibles en la actualidad sugiriendo que avanzar en el estudio de diferentes tratamientos combinados promete identificar opciones terapéuticas aún más eficaces que las actuales. 

DESCARGAR PDF DEL COMENTARIO

Enlace al artículo:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38587254/