Abstract

Background: Homozygous familial hypercholesterolaemia (HoFH) is a rare inherited disorder characterised by extremely high concentrations of LDL cholesterol, leading to early-onset atherosclerosis. Lomitapide is an orally administered microsomal triglyceride transfer protein (MTP) inhibitor that effectively lowers LDL cholesterol and is approved for adults with HoFH. We aimed to investigate the efficacy and safety of lomitapide in paediatric patients with HoFH receiving standard-of-care lipid-lowering therapy.

Methods: APH-19 is an open-label, single-arm, phase 3 trial performed at 12 study centres in Germany, Israel, Italy, Saudi Arabia, Spain, and Tunisia. A 6-week run-in period was followed by a 24-week efficacy phase and an 80-week safety phase. Patients aged 5-17 years, on stable lipid-lowering therapy, with HoFH diagnosed using the criteria from the 2014 European Atherosclerosis Society Consensus Panel on HoFH were titrated to maximum tolerated doses of oral lomitapide, starting at 2 mg (patients aged 5-15 years) or 5 mg (patients aged 16-17 years). The primary endpoint was the percentage change from baseline to week 24 in LDL cholesterol, which was assessed in patients who had received at least one dose of lomitapide, and who had a baseline and at least one post-baseline measurement. The secondary outcomes were the percentage change from baseline at week 24 in total cholesterol, non-HDL cholesterol, VLDL cholesterol, apolipoprotein B, triglycerides, and lipoprotein(a). Safety was assessed in patients who received at least one dose of study drug. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT04681170.

Findings: Between Dec 20, 2020, and Oct 16, 2022, 43 patients were included and treated (24 [56%] were female and 19 [44%] were male, and median age was 10·7 years [7·0-14·0]). Mean change from baseline in LDL cholesterol at week 24 was -53·5% (95% CI -61·6 to -45·4, p<0·0001). Mean percentage reductions were observed at week 24 for non-HDL cholesterol (-53·9%, 95% CI -61·7 to -46·1, p<0·0001), total cholesterol (-50·0%, 95% CI -57·6 to -42·4, p<0·0001), VLDL cholesterol (-50·2%, -59·1 to -41·2, p<0·0001), apolipoprotein B (-52·4%, -60·3 to -44·5, p<0·0001), triglycerides was -49·9% (-58·8 to -41·0, p<0·0001), and lipoprotein(a) (-11·3%, -32·9 to 10·3 [in 21 patients with measurements in mg/dL]; -23·6%, -38·2 to -9·0 [in 22 patients with measurements in nmol/L]; p=0·0070 combined). Adverse events were mostly mild, and gastrointestinal and hepatic in nature. Adverse events of special interest were reported for five (12%) patients (gastrointestinal in two patients and hepatic in three). One serious treatment-emergent adverse event was reported (also classed as an adverse event of special interest): an increase in hepatic enzymes, resulting in two dose interruptions, two dose reductions, and a repeated dose escalation.

Interpretation: Lomitapide provided a significant, clinically meaningful LDL cholesterol reduction and has the potential to be an efficient, LDL receptor-independent option for paediatric patients with HoFH.

Comentario

El estudio APH-19, recientemente publicado en The Lancet Diabetes & Endocrinology, es el primer ensayo clínico con lomitapida en pacientes pediátricos con hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo). Esta investigación es particularmente oportuna y proporciona una información fundamental, dada la apremiante necesidad de tratamientos eficaces en una población como esta que se enfrenta a graves complicaciones cardiovasculares desde una edad muy temprana. A diferencia de las terapias actuales, como las estatinas, la ezetimiba o los inhibidores de PCSK9, que actúan a través del receptor LDL (LDLR), lomitapida, un inhibidor selectivo de la proteína microsomal transferidora de triglicéridos (MTP) que reduce la formación de VLDL, tiene la ventaja de actuar de manera independiente del LDLR y esto permite que sea eficaz en pacientes con poca o ninguna funcionalidad de este. Los resultados del estudio demuestran una reducción significativa de los niveles de colesterol LDL, con una disminución promedio del 53,5% después de 24 semanas de tratamiento. Se trata de un logro considerable, sobre todo si se tiene en cuenta que muchos pacientes ya tomaban las dosis máximas toleradas de estatinas y ezetimiba. El estudio también informó que el 42% de los participantes alcanzaron el objetivo recomendado por la EAS de menos de 135 mg/dL, lo que destaca el potencial de la lomitapida como una adición valiosa al arsenal terapéutico para controlar la HFHo en los niños. Por otra parte, los resultados de seguridad reportados en este estudio son alentadores. La mayoría de los efectos adversos fueron leves o moderados y controlables, lo cual es trascendental al tratarse de pacientes pediátricos, que pueden ser más vulnerables a las complicaciones relacionadas con el tratamiento. El aceptable perfil de seguridad de la lomitapida, combinado con su eficacia, la posiciona como una opción prometedora para esta población de alto riesgo.



Las implicaciones de este estudio van más allá de los hallazgos inmediatos. Como señalan los autores, lograr los objetivos de colesterol LDL en los niños con HFHo es difícil sin tratamientos LDLR-independientes, como la lomitapida, sobre todo para aquellos que no responden adecuadamente a los tratamientos estándar. Además, el diseño, que incluyó una cohorte diversa de varios países mejora la generalización de los resultados. Es de destacar la relevancia de la participación española en este estudio: el primer firmante del artículo es el Profesor Luis Masana de la Universidad Rovira i Virgili de Reus, compartiendo autoría con otros dos investigadores españoles (José Luis Díaz y Sergio Martínez), todos ellos miembros destacados de la SEA, dentro de un equipo internacional.

Finalmente, este estudio llena un vacío importante en la literatura sobre el tratamiento de la HFHo pediátrica, ya que los datos previos sobre la eficacia de la lomitapida en niños se limitaban a estudios de casos y series pequeñas. Al proporcionar pruebas sólidas de un ensayo bien estructurado, esta investigación sienta las bases para estudios futuros. En primer lugar, serían necesarios estudios de seguimiento a largo plazo para confirmar si la reducción sostenida de colesterol LDL con lomitapida se traduce en una disminución de eventos cardiovasculares y mejora de la supervivencia en esta población de alto riesgo. Además, estudios que comparen directamente lomitapida con otros agentes novedosos como los inhibidores de ANGPTL3 (por ejemplo evinacumab) podrían establecer el régimen terapéutico más eficaz y seguro para pacientes jóvenes con HoFH. En conclusión, los hallazgos de este estudio representan un avance significativo en el tratamiento de la HFHo pediátrica, y ofrecen una nueva esperanza para los médicos y las familias que se enfrentan a esta difícil afección.

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Enlace al artículo:

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(24)00233-X/abstract