Abstract

Introducción. La enfermedad aterosclerótica es una importante comorbilidad en pacientes con artritis reumatoide y una de las principales causas de muerte cardiovascular. La aterosclerosis se caracteriza por la acumulación de lípidos, macrófagos y proteínas de matriz extracelular en la capa íntima de las arterias. Los monocitos presentes en la pared vascular se transforman en macrófagos que expresan receptores para las lipoproteínas modificadas. Estos macrófagos pueden acumular un exceso de lípidos y presentar una función de eferocitosis disminuida contribuyendo así a la formación del cuerpo necrótico. Una disminuida producción de factores antinflamatorios podría perpetuar el desarrollo de aterosclerosis y es necesario investigar nuevas terapias para controlar la inflamación excesiva. En este contexto, los autores pretenden investigar el posible efecto protector de un mediador proresolutivo especializado derivado de ácidos grasos omega 3 en el flujo de colesterol en macrófagos y en el desarrollo de aterosclerosis. 

Métodos. Se utilizaron ratones  wild type y ApoE-/- inyectados con suero artrítico y alimentados con dieta alta en grasa tratados o no con una 13-resolvina (resolvina T del inglés thirteen resolvins), resolvina T4 (RvT4). Se realizaron estudios histológicos para determinar carga lipídica, cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas para determinar mediadores lipídicos, suspensiones de células obtenidas de aorta para su posterior estudio por citometría de flujo, determinaciones de expresión génica, diferenciación de macrófagos y técnicas de silenciamiento tanto  in vitro  como in vivo para determinar flujo de colesterol, estudios de eferocitosis y migración, y se realizaron medidas de colesterol y lípidos en plasma. 

Resultados. En ratones wild type, las concentraciones de RvT4 correlacionaron negativamente con la carga lipídica vascular. La administración de RvT4 redujo la deposición vascular de lípidos y aumentó la expresión de genes relacionados con protección vascular como MerTK que juega un papel relevante en el proceso de eferocitosis. La RvT4 produjo una polarización de macrófagos vasculares hacia un fenotipo protector que expresa marcadores como MerTK. Además, RvT4 mejoró la capacidad eferocitótica de macrófagos cargados con lipoproteínas LDL-oxidadas, así como su capacidad de migrar en respuesta a estímulos quimiotácticos. RvT4 fue también capaz de favorecer el flujo de salida de colesterol en macrófagos tratados con LDL-oxidadas y de disminuir el colesterol intracelular tanto in vitro como in vivo. RvT4 también aumentó la expresión del transportador SR-BI, implicado en la expulsión del colesterol del interior celular, en la superficie celular. El bloqueo farmacológico o génico de SR-BI abolió la capacidad de RvT4 de reducir la carga de lípidos en macrófagos y el incremento del eflujo de colesterol. Además, RvT4 incrementó la carga de colesterol en las HDL, un efecto que también fue abolido por un inhibidor de SR-BI. Los efectos de RvT4 se reprodujeron en un modelo ApoE-/- con artritis y alimentado con dieta alta en grasa donde se observó un aumento de la capacidad eferocitótica de macrófagos y un aumento en la expresión de SR-BI en la superficie celular, un cambio fenotípico de dichos macrófagos hacia macrófagos proresolutivos, un aumento de colesterol HDL y una mayor eliminación de colesterol en las heces, así como una disminución de la carga lipídica en la pared vascular. Además, el silenciamiento de SR-BI en macrófagos abolió el efecto protector de RvT4 en la pared vascular. 

Conclusiones. Los resultados de este trabajo muestran que RvT4 posee efectos protectores vasculares en aterosclerosis asociada a artritis a través de la regulación de SR-BI en macrófagos que favorece el flujo de salida de colesterol, restaura la capacidad funcional de los macrófagos y favorece el transporte reverso de colesterol. 

Comentario

La inflamación excesiva es un mecanismo crucial en la enfermedad aterosclerótica. Diversos ensayos clínicos han demostrado que reducir la inflamación reduce los eventos cardiovasculares. Sin embargo, en este contexto, no todos los fármacos antiinflamatorios son eficaces y algunos de los mismos, pueden producir inmunosupresión. En los últimos años, diversos estudios han demostrado que mediadores lipídicos especializados del tipo resolvina, lipoxina o maresina, derivados de ácidos grasos omega-3 y 6, reducen el desarrollo de aterosclerosis en modelos animales. Además, muestras ateroscleróticas humanas poseen una desregulación de los niveles de dichos mediadores, de las enzimas que los producen o de los receptores a los que se unen. En este contexto, el icosapento de etilo, un ácido graso omega 3 (ácido eicosapentaenoico) altamente purificado en forma etil ester ha demostrado una gran protección frente a eventos cardiovasculares, si bien los mecanismos responsables de ese efecto no han sido del todo establecidos. En este estudio, utilizando modelos murinos de aterosclerosis en artritis reumatoide, los investigadores han revelado un mecanismo protector de uno de estos mediadores proresolutivos, RvT4, cuya producción se aumenta en presencia de estatinas, en aterosclerosis. Concretamente, utilizando distintas técnicas histológicas, moleculares, celulares y funcionales, los investigadores han demostrado que RvT4 es capaz de actuar sobre procesos claves implicados en el manejo del colesterol en macrófagos. Así, RvT4 favoreció la traslocación del receptor SR-BI a la superficie celular lo que favoreció el flujo de salida colesterol en los macrófagos y la disminución del colesterol intracelular, así como el transporte reverso de colesterol. Además, RvT4 aumentó la capacidad de los macrófagos de eliminar células muertas y debris (eferocitosis), su polarización hacia un fenotipo reparador, y su capacidad de migrar hacia señales quimiotácticas. Todos estos efectos se tradujeron en una menor carga aterosclerótica en la pared vascular. 

En conjunto, estos resultados aportan nuevas evidencias de los mecanismos moleculares y celulares por los cuales los mediadores proresolutivos, y concretamente RvT4, disminuye el proceso aterosclerótico. Estos resultados podrían ser relevantes en el contexto de la aterosclerosis de cara al desarrollo de nuevas terapias farmacológicas posiblemente coadyuvantes a las ya existentes para disminuir el proceso de aterosclerosis. 

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https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10844649/