Abstract

Context. Dysbetalipoproteinemia (DBL) is a multifactorial disorder that disrupts the normal metabolism of remnant lipoproteins, causing increased risk of cardiovascular disease. However, establishing a proper diagnosis is difficult, and the true prevalence of the disease in the general population remains unknown.

Objective. The objectives were to study the prevalence of the disease and to validate the performance of different clinical diagnostic criteria in a large population-based cohort.

Methods. This study included 453 437 participants from the UK Biobank. DBL was established in participants having an ε2ε2 genotype with mixed dyslipidemia or lipid-lowering therapy use (n = 964). The different diagnostic criteria for DBL were applied in individuals without lipid-lowering medication (n = 370 039, n = 534 DBL), to compare their performance.

Results. Overall, 0.6% of participants had an ε2ε2 genotype, of which 36% were classified as DBL, for a disease prevalence of 0.2% (1:469). The prevalence of DBL was similar between the different genetic ancestries (≤0.2%). Several diagnostic criteria showed good sensitivity for the diagnosis of DBL (>90%), but they suffered from a very low positive predictive value (0.6-15.4%).

Conclusion. This study reported for the first time the prevalence of DBL in the UK Biobank according to genetic ancestry. Furthermore, we provided the first external validation of different diagnostic criteria for DBL in a large population-based cohort and highlighted the fact that these criteria should not be used to diagnose DBL alone but should rather be used as a first screening step to determine which individuals may benefit from genetic testing to confirm the diagnosis.

Comentario

La disbetalipoproteinemia (DBL), también conocida como hiperlipoproteinemia tipo III según la clasificación de Fredrickson-Levy-Lees, es una dislipemia caracterizada por una alteración en el catabolismo de los remanentes de lipoproteínas ricas en triglicéridos que conlleva una elevada carga aterogénica. Su fisiopatología se asocia principalmente a la disfunción de la apolipoproteína E (apoE), habitualmente por homocigosidad para el alelo ε2 del gen APOE. Esta isoforma presenta una menor afinidad por los receptores hepáticos, lo que favorece la acumulación plasmática de triglicéridos y colesterol remanente, especialmente en presencia de factores metabólicos secundarios (obesidad, insulinorresistencia, hipotiroidismo, etc.). Aunque se considera infrecuente, la DBL permanece infradiagnosticada, en parte debido a la limitada disponibilidad de pruebas específicas (ultracentrifugación) y a la ausencia de criterios diagnósticos estandarizados. 

Este artículo, basado en datos del UK Biobank (~500.000 participantes), representa el mayor estudio poblacional sobre la prevalencia de DBL realizado hasta la fecha y constituye un esfuerzo relevante para validar criterios diagnósticos clínicos frente a una base genética sólida. El análisis incluyó 452.469 individuos con genotipo APOE disponible, identificando 2.849 portadores del genotipo ε2/ε2. De estos, se definieron como casos de DBL aquellos que, además del genotipo, presentaban dislipidemia mixta (colesterol total ≥ 200 mg/dL y triglicéridos ≥ 175 mg/dL) o recibían tratamiento hipolipemiante (534 y 430 respectivamente; total= 964).



La prevalencia del genotipo ε2/ε2 fue del 0,6 % (≈1 de cada 167), y aproximadamente el 36 % de estos individuos cumplían criterios fenotípicos de DBL, lo que se traduce en una prevalencia poblacional del 0,2 % (≈1 de cada 469). Esta cifra es similar a la de la hipercolesterolemia familiar heterocigota, y se mantiene relativamente constante entre diferentes grupos de ascendencia genética (≤0,2 %).

Además, los investigadores validaron diversos algoritmos clínicos previamente propuestos para el diagnóstico de DBL (Paquette, Blom, Sniderman, Boot, Bea y Sampson) en individuos sin tratamiento hipolipemiante (n = 370.039; n = 534 DBL). Aunque varios modelos mostraron alta sensibilidad (>90 %), el valor predictivo positivo fue muy bajo (0,6–15,4 %), y ninguno de estos algoritmos basados exclusivamente en perfil lipídico o apolipoproteína B (apoB) logró un rendimiento suficientemente robusto para sustituir al análisis genético. En este contexto, el estudio propone un nuevo umbral para el cociente colesterol no-HDL/apoB ≥ 1,78 mg/dL (≥4,61 mmol/g), que alcanzó una sensibilidad del 99,8 % y una especificidad del 97 %, permitiendo reducir sustancialmente el número de sujetos a genotipar. No obstante, los autores enfatizan que este criterio debe utilizarse únicamente como herramienta de cribado para determinar qué individuos podrían beneficiarse de las pruebas genéticas, no como diagnóstico definitivo.

En conjunto y con algunas limitaciones, este estudio representa una contribución significativa al conocimiento epidemiológico y diagnóstico de la DBL. Plantea una estrategia eficiente basada en el uso combinado de biomarcadores lipídicos y genotipado selectivo, con potencial para mejorar la detección y el tratamiento precoz de esta entidad. La pevalencia identificada y la elevada tasa de infratratamiento observada (>50 % sin terapia hipolipemiante) refuerzan la necesidad urgente de incorporar la DBL en los algoritmos clínicos de evaluación del riesgo cardiovascular y de implementar protocolos asistenciales específicos para su abordaje.

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https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/110/3/e703/7646746