Abstract

Background. Persistent chylomicronemia is a genetic recessive disorder that is classically caused by familial chylomicronemia syndrome (FCS), but it also has multifactorial causes. The disorder is associated with the risk of recurrent acute pancreatitis. Plozasiran is a small interfering RNA that reduces hepatic production of apolipoprotein C-III and circulating triglycerides.

Methods. In a phase 3 trial, we randomly assigned 75 patients with persistent chylomicronemia (with or without a genetic diagnosis) to receive subcutaneous plozasiran (25 mg or 50 mg) or placebo every 3 months for 12 months. The primary end point was the median percent change from baseline in the fasting triglyceride level at 10 months. Key secondary end points were the percent change in the fasting triglyceride level from baseline to the mean of values at 10 months and 12 months, changes in the fasting apolipoprotein C-III level from baseline to 10 months and 12 months, and the incidence of acute pancreatitis.

Results. At baseline, the median triglyceride level was 2044 mg per deciliter. At 10 months, the median change from baseline in the fasting triglyceride level (the primary end point) was −80% in the 25-mg plozasiran group, −78% in the 50-mg plozasiran group, and −17% in the placebo group (P<0.001). The key secondary end points showed better results in the plozasiran groups than in the placebo group, including the incidence of acute pancreatitis (odds ratio, 0.17; 95% confidence interval, 0.03 to 0.94; P = 0.03). The risk of adverse events was similar across groups; the most common adverse events were abdominal pain, nasopharyngitis, headache, and nausea. Severe and serious adverse events were less common with plozasiran than with placebo. Hyperglycemia with plozasiran occurred in some patients with prediabetes or diabetes at baseline.

Conclusions. Patients with persistent chylomicronemia who received plozasiran had significantly lower triglyceride levels and a lower incidence of pancreatitis than those who received placebo. 

Comentario

El tratamiento de la quilomicronemia persistente es un desafío clínico que merece la pena afrontar teniendo en cuenta las limitaciones terapéuticas que existen actualmente. El mejor aliado de estos pacientes es una estricta limitación de grasas en la dieta, que es muy difícil de adoptar y mantener. Además, el único tratamiento farmacológico que hay disponible actualmente –Volanesorsén; oligonucleótido antisentido frente al ARN mensajero de la apolipoproteína CIII- presenta muchas restricciones para su prescripción (https://www.sanidad.gob.es/areas/farmacia/infoMedicamentos/valtermed/docs/20220715_Protocol_farmacoclinico_VOLANESORSEN_SQF.pdf) y en algunos pacientes causa trombocitopenia por lo que es necesaria la reducción de la dosis del fármaco o incluso su interrupción.

En este trabajo se muestran los resultados del ensayo clínico, randomizado, doble ciego, en fase 3 con Plozasiran, un ARN de interferencia dirigido a reducir la producción y secreción hepática de apolipoproteína CIII (Apo-CIII).

Los pacientes participantes en el ensayo fueron todos adultos, con Síndrome de Quilomicronemia Familiar (SQF) confirmado genéticamente o pacientes con sospecha de SQF, es decir: hipertrigliceridemia grave (triglicéridos>1000 mg/dL al menos en tres ocasiones), sin respuesta a tratamiento convencional y que cumplían alguno de los siguientes criterios: déficit de actividad lipoproteína lipasa, hospitalización por dolor abdominal sin causa definida y/o historia personal o familiar de pancreatitis (excluidas las causas secundarias).

En cuanto a la variable clínica primaria del ensayo, los pacientes tratados con la dosis más baja de Plozasiran -inyección subcutánea trimestral de 25mg- redujeron los triglicéridos, a los 10 meses de tratamiento, un 80% respecto de la mediana basal, frente al 17% de los que recibieron placebo. Resulta muy destacable que este porcentaje de disminución de la concentración de triglicéridos se observaba ya al mes de iniciar el tratamiento. Además, la incidencia de pancreatitis aguda también se redujo significativamente en el grupo de pacientes tratados respecto del grupo placebo. Por otro lado, los efectos adversos graves fueron más frecuentes en este grupo respecto de los tratados con Plozasiran. Finalmente, es importante señalar que los niveles de plaquetas se mantuvieron sin cambios significativos durante el tratamiento tanto en los pacientes tratados como en el grupo placebo.

La elección de este artículo obedece a que los datos publicados del ensayo sugieren un futuro prometedor respecto al tratamiento actual de la quilomicronemia persistente y del riesgo de pancreatitis aguda. Por un lado, por el mayor intervalo de tiempo entre dosis de Plozasiran -inyección trimestral- frente a Volanesorsén -inyección quincenal-, lo que haría más fácil la administración del tratamiento y, por otro, por la ausencia de interrupciones del tratamiento por trombocitopenia, uno de los efectos secundarios más relevante del tratamiento actual. 

Siempre con el objetivo de mejorar la calidad de vida de estos pacientes, es fundamental seguir contribuyendo a darles visibilidad -a lo que contribuye de manera notable la Sociedad Española de Arteriosclerosis-, a acortar el tiempo diagnóstico y a mejorar el tratamiento farmacológico.

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Enlace al artículo:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa240936